Claudio Santamaria raggiunge il successo nel mondo del cinema grazie alla brillante interpretazione nel film di G. Muccino “L’ultimo bacio”, che gli vale la candidatura al David di Donatello.

Ben presto, grazie al suo talento e alla sua completezza come artista, ha l’occasione di lavorare con moltissimi registi per il cinema e per la televisione come P. Avati in “Ma quando arrivano le ragazze?”, D. Argento per Il cartaio, M. Placido per Romanzo criminale, grazie al quale vince il premio Nastro d’Argento come miglior attore protagonista, M. Turco in Rino Gaetano, ancora una volta G. Muccino per Baciami ancora.

La sua bravura lo porta a confrontarsi anche con produzioni internazionali, partecipa al film americano Casino Royale e a quelli francesi 600 Kilos d’or pur e Pauline detective di M. Fitoussi. Grazie alla sua collaborazione con la Francia, nel 2011 riceve il titolo di Cavaliere nell’Ordine delle Arti e Lettere dall'Ambasciata francese.

Nel 2012 l’abbiamo visto sul grande schermo con Diaz – don’t clean up this blood di D. Vicari, Gli sfiorati di M. Rovere e a teatro con lo spettacolo Occidente solitario, in tournée anche per tutto il 2013. Nel 2014 è protagonista del film Il venditore di medicine per la regia di Antonio Morabito. Ha inoltre interpretato il maestro Manzi nel film tv per la Rai Non è mai troppo tardi per la regia di Giacomo Campiotti.

Ha girato il film opera prima di Gabriele Mainetti Lo chiamavano Jeeg Robot di prossima uscita e l’abbiamo visto protagonista del film di Ermanno Olmi sulla prima Guerra mondiale Torneranno i prati. È stato in tournée teatrale con lo spettacolo Gospodin di Philipp Löhle per la regia di Giorgio Barberio Corsetti.

È stato premiato ai Nastri d’Argento 2014 con il premio speciale “Personaggio dell’anno” per il film “Il venditore di medicine”.